太史慈年少时已是十分好学，后担任本郡奏曹史。当时本郡与本州之间有嫌隙纠纷，是非曲直不能分，而结案的判决多以先让有司(掌刑赏之官吏)知事者较有利。其时本州的奏章已先发去有司处，郡守恐怕落后不利，于是求取可为使者的人。
太史慈时年二十一岁，被选为使，乃日夜兼程取道，抵达洛阳，先到公车门前等候，待见州吏亦至，才开始求通上章。太史慈假意问州吏道：“君也是前来欲求通章的吗?”州吏答道：“是的。”
太史慈又问：“奏章在哪里?”州吏道：“在车上。”
太史慈便说：“奏章题署之处确然无误吗?可否取来一视。”州吏殊不知太史慈乃是东莱人，便取出奏章相与。谁知太史慈先已藏刀于怀，取过州章，便提刀截而毁之。
州吏大惊高呼，叫道：“有人毁坏我的奏章!”太史慈便将州吏带至车间，跟他说道：“假使你没有取出奏章给我，我也不能将其损坏，我们的吉凶祸福恐怕都会相等无免，不见得只有我独受此罪。
与其坐而待毙，不若我们俱同出走逃亡，至少可以保存性命，也不必无谓受刑。”州吏疑惑地问：“你为本郡而毁坏我的奏章，已经成功，怎堋也要逃亡?”
太史慈便答：“我初时受本郡所遣，只是负责来视察你们的州章是否已经上通而已。但我所做的事却太过激烈，以致损毁公章。如今即使见还，恐怕亦会因此见受谴责刑罚，因此希望一起逃去。”
州吏相信太史慈所言，乃于即日俱逃。但太史慈与州吏出城后，却潜遁回城通传郡章，完成使命。州家知其事，再遣另一吏员往洛阳通章，但有司却以先得郡章的原因，不复查察此案，于是州家受其短。太史慈由是知名于世，但他亦成为州家所仇视的人物，为免受到无妄之灾，乃避居于辽东。
初平四年(193年)，北海相孔融闻知此事，十分称奇，于是数次遣人动问太史慈的母亲，并奉送赠礼作为致意。适逢孔融为对付黄巾军，出屯于都昌，却被黄巾军将领管亥所围困。
太史慈从辽东返家，母亲对他说：“虽然你和孔北海未尝相见，但自从你出行后，北海对我赡恤殷勤，比起故人旧亲，有过之而无不及;他如今为贼所围困，你应该赴身相助。”于是太史慈留家三日后，便独自径往都昌而行。当时贼围尚未太密，于是太史慈乘夜伺隙，冲入重围见孔融，更要求他出兵讨贼。
孔融不听其言，只一心等待外援。但外救未至，而贼围日逼。孔融乃欲告急于平原相刘备，可惜城中无人愿出重围，太史慈便自求请试一行。孔融便道：“现今贼围甚密，众人皆说难以突围，你虽有壮志，但这始终是太艰难的事罢?”
太史慈答道：‘“昔日府君倾意照料家母，家母感戴府君恩遇，方才遣我来相助府君之急;这是因为我应有可取之处，此来必能有益于府君。如今众人说不可突围，若果我也说不可，这样岂是府君所以爱顾之情谊和家母所以遣我之本意呢?情势已急，希望府君不要怀疑。”孔融这才同意其事。
于是太史慈严装饱食，待天明之后，便带上箭囊，摄弓上马，引著两骑马自随身后，各撑著一个箭靶，开门直出城门。外围下的贼众皆十分惊骇，兵马互出防备。但太史慈只引马来至城壕边，插好箭靶，出而习射，习射完毕，便入门回城。明晨亦复如此，外围下人或有站起戒备，或有躺卧不顾，于是太史慈再置好箭靶，习射完毕，再入门回城。又明晨如此复出，外围下人再没有站起戒备，于是太史慈快马加鞭直突重围中顾驰而去。待得群贼觉知，太史慈已越重围，回顾取弓箭射杀数人，皆应弦而倒，因此无人敢去追赶。
不久，太史慈抵达平原，便向刘备游说：“我乃东莱之人，与孔北海无骨肉之亲，亦非乡党之友，只是因为慕名同志而相知，兼有分灾共患之情义。方今管亥暴乱，北海被围，孤穷无援，危在旦夕。久闻使君向有仁义之名，更能救人急难，因此北海正盼待贵助，更使慈甘冒刀刃之险，突出重围，从万死之中托言于使君，惟望使君存知此事。”刘备乃敛容答道：“孔北海也知世间有刘备吗!”乃即时派遣精兵三千人随太史慈返都昌。贼众闻知援兵已至，都忙解围散走。孔融得济无事，更加重视太史慈，说道：“你真是我的少友啊。”事情过后，太史慈还启其母，其母也说：“我很庆幸你得以报答孔北海啊!”
兴平二年(195年)，扬州刺史刘繇与太史慈同郡，自太史慈离开辽东回来后，未与之相见，于是太史慈亦渡江到曲阿相视刘繇，未去而孙策已攻至东阿。有人劝刘繇可以任用太史慈为大将，以拒孙策，刘繇却说：“我若用子义，许子将必会笑我不识用人。”因此只令太史慈侦视军情。及至神亭，太史慈独与一骑小卒同遇上孙策。当时孙策共有十三从骑，皆是黄盖、韩当、宋谦等勇猛之士。太史慈毫不畏惧上前相斗，正与孙策对战。孙策刺倒太史慈的座下马，更揽得太史慈系于颈后的手戟，而太史慈亦抢得孙策的头盔。直至两家军队并至神亭，二人才罢战解散。
其后太史慈守护刘繇败奔豫章，遁走于芜湖，逃入山中，而称丹杨太守。同时，孙策已经平定宣城以东一带，惟泾县以西有六县尚未平服。太史慈即进驻泾县，屯兵立府，为山越所附。后孙策亲自攻讨泾县，终于囚执太史慈。孙策见慈，即为其解缚，握著其手说：“尚记得神亭一战吗?如果卿当时将我生获，你会怎样处置我?”太史慈说：“不可知也。”孙策大笑，说道：“今后之路，我当与卿共闯。”即拜太史慈为门下督，还吴后授以兵权，拜折冲中郎将。后来刘繇丧于豫章，其部下士众万馀人无人可附，孙策便命太史慈前往安抚兵众。左右皆说：“太史慈必北去而不还了。”孙策却深具信心地说：“子义他舍弃了我，还可以投奔谁呢?”更替其饯行送别至昌门，临行把著太史慈的手腕问：“何时能够回来?”太史慈答道：“不过六十日。”果然如期而返。
关于太史慈降孙策一节，《吴历》有另一段文字记载：“太史慈于神亭战败，为孙策所执。孙策素闻其名，即时解缚请见，询问进取之术。太史慈答：“破军之将，不足与论事。”
孙策说：“昔日韩信能定计于广武，今策亦能向仁者询求解惑之法，你又怎堋要推辞呢?”太史慈便道：“扬州军近日新破，士卒皆离心分散，难复再合聚;慈愿出去宣示恩惠，以安其心并集其众，但只恐不合尊意而已。”
孙策竟跪而答道：“这实是策本心所望。明日中，希望君能及时来还。”诸将皆十分怀疑太史慈，独孙策坚说：“太史子义是青州名士，向以信义为先，他终不会欺骗我。”明日，孙策大请诸将，预先设下酒食，将一根竹竿矗立在营中视察日影。至日中，太史慈果然依约而回，孙策大喜，常与慈参论军事。虽然裴世期认为太史慈并非于神亭为孙策所擒，因而怀疑《吴历》中所记实为谬误，然而取其文字，叙述孙策知人、子义守信，未为不美。
《江表传》又记载：孙策问太史慈道：“闻知卿昔日为郡太守劫州章，赴助于孔文举(融)，请援于刘玄德(备)，都是有烈义的行为，真是天下间的智士，但所托却未得其人。射钩斩袪，古人不嫌(管仲原是齐公子纠的属下，曾引弓射中公子小白〈齐桓公〉的钩带，然而小白日后仍以管仲为相;晋公子重耳〈晋文公〉曾出走奔翟，晋献公遣寺人披追之，更斩下重耳的衣袖，然而重耳仍能容赦寺人披)。孤是卿的知己，卿千万别忧虑会不如意啊。”又说：“龙要高飞腾空，必先阶其尺木。(“龙适与雷电俱在树木之侧，雷电去，龙随而上，故谓从树木之中升天也。”《论衡校释》)”
当时有刘表从子刘磐，十分骁勇，数度作寇于艾、西安诸县。孙策于是分海昏、建昌作左右共六县，并以太史慈为建昌都尉，兼治海昏，并督诸将共拒刘磐。刘磐自此绝迹不复为寇。
太史慈的射术确是史上有名的。他跟从孙策讨伐麻保贼，有一贼于屯里城楼上毁骂孙策军，并以手挽著楼棼(城楼上的柱子)，太史慈便引弓射之，箭矢更然贯穿手腕，更反牢牢钉在楼棼上，围外万人无不称善。曹操闻其威名，向太史慈寄了一封书信，以箧封之，内无多物，而放了少量当归，寓意太史慈应当向其投诚，其见重如此。后来孙权统事，以太史慈能克制刘磐，遂委以南方诸大事。于建安十一年卒，享年四十一岁。
太史慈临亡之时，叹息道：“大丈夫生于世上，应当带著三尺长剑，以升于天子阶堂。如今所志未从，奈何却要死啊!”孙权知道慈死，十分悼惜。子太史享嗣任，享字元复，历尚书、吴郡太守。官至越骑校尉。