曹操基本平定了北方后，挥师南下，准备一举统一全国。东吴孙权为了抵御曹军与刘备联合，在赤壁大败曹军，取得赤壁之战的胜利。
官渡之战，曹操大败袁绍实力不断增强。公元207年，曹操扫平河北，北征三郡乌桓，消灭袁氏残余。
208年元月，曹操回到邺郡，造玄武池训练水军，准备南征，统一天下。
同年七月，曹操挥师南下，企图消灭占据荆州的刘表和驻守江东的孙权。八月，刘表因病去世，他的儿子刘琮驻守襄阳，刘备屯兵樊城。曹军放慢了行军速度，对荆州驻军施加压力。当时孙权以吊丧的名义派鲁肃前往荆州观察形势，想联合刘备和刘表部下，共同抗击曹操。鲁肃在前往荆州途中得知曹操已经进军荆州，就昼夜兼程赶往襄阳。刘琮驻守荆州，不战而降。刘备正部署迎敌时，得知刘琮投降、曹军已经过了宛城。
九月，曹操抵达新野(今属河南)接受刘琮投降后，曹操收编刘表部众，号称80万大军向长江推进。刘备为了避开曹操的锐气，率领诸葛亮等人以及10万多军民仓促向江陵(今湖北荆沙)撤离，并让关羽率领1万多水军顺汉水、溯江水会师。刘备抵达阳长坂(今当阳境)，遇到鲁肃，接受了他的建议决定联合东吴抗击曹操。当时曹操已经率军过了襄阳，他唯恐刘备先占据江陵，亲自摔5000精骑兵，昼夜兼程追赶刘备，将其击败，并俘虏徐庶的母亲，逼迫徐庶归顺。张飞带领20骑骑兵断后，拆掉长坂桥，独自勒马立于桥头，曹军恐有伏兵，没能前行。刘备乘机逃到夏口，与关羽、刘琦等人汇合。同时，刘备派诸葛亮前往孙吴，联合孙权对抗曹操。孙权以周瑜为统帅率领3万精兵，在乌林、赤壁迎战曹操。
曹军士兵多为北方人不擅长水战，又恰好赶上瘟疫流行，被孙刘联军阻挡在赤壁。曹军出战失利，被迫在江北乌林(今湖北洪湖县境)一带驻守，与孙刘联军隔江对峙。曹操为了利于水军演练，命令把战船首尾相连，结成一体，等待机会击败敌军。
周瑜采用老将黄盖的计策，决定用火攻对付曹军。他令黄盖向曹操假意投降，之后出奇制胜。曹操自信能取得此次战争的胜利，放松了对敌人的警惕。黄盖选择适当的时机派船接近曹军，命令点上船上的薪草，火船乘风驾向曹军战船，顿时战船陷入一片火海中。岸上营垒也受到波及，曹军死伤无数。周瑜等趁机率军冲杀，大败曹军。曹操带领余部从华容道(今湖北潜江南)逃往江陵，兵力损失过半。曹军已无力再战，只有退走。
周瑜如何设计除掉曹军降将蔡瑁、张允?
赤壁之战时，曹操派蒋干为说客劝说周瑜归顺自己。蒋干到了周瑜大帐后，周瑜宴请蒋干，席间表达了自己不会背叛东吴。之后，他假装喝醉与蒋干同榻而睡。夜里周瑜假装熟睡，蒋干看到桌上有一封信，上写“蔡瑁、张允谨封”，就拿出来看。他从信中得知蔡瑁、张允暗中与东吴勾结准备灭曹。凌晨，蒋干又听到有人向周瑜禀报江北有人来联系。周瑜故意让其轻声，还查看蒋干是否已经睡着。蒋干装睡，等到周瑜又睡下后，赶紧返回曹营禀报曹操。曹操得知后也没有查清楚，就将蔡瑁、张允二人斩首。
周瑜要将黄盖斩首时，为什么诸葛亮不求情?
周瑜与黄盖约定用苦肉计骗取曹操的信任，黄盖故意与周瑜意见不合。周瑜要把黄盖拉出去斩首时，鲁肃赶紧为黄盖求情并暗示在一旁站着的诸葛亮也一起求情。可是诸葛亮却没有一点求情的意思。等到黄盖被处以杖刑后，鲁肃来到诸葛亮大营中质问他：“今天老将黄盖被打，我们都求情，你是贵客，为什么见死不救呢?”
诸葛亮听完之后脸色微微一变：“子敬(鲁肃，字子敬)，你欺负我啊!”鲁肃很疑惑：“我一直待你不薄啊，哪里有欺负你啊?”诸葛亮大笑起来，说道：“这是周瑜和黄盖在演一出苦肉计啊，我怎么能随便就说出来呢?”鲁肃有些不相信，诸葛亮就又说：“这件事千万别告诉周瑜，不然他又要找我麻烦。你就和他说我也在埋怨就行了。”鲁肃答应了，回到周瑜大帐中，周瑜就询问鲁肃诸葛亮对这件事的看法。鲁肃就按照诸葛亮的嘱咐回答。周瑜听了很高兴：“这一次瞒过他了。”鲁肃就问他究竟是怎么回事。周瑜就回答说：“这是我和黄盖为了能麻痹曹操好实施诈降计才做的。诸葛亮不知道这件事，看来这个人未必能敌得过我。”鲁肃听完非常吃惊，心中十分佩服诸葛亮才能。